О.А. Войленко

Вплив неоад’ювантної таргетної терапії на вибір методу оперативного лікування хворих на локалізований нирково-клітинний рак

Вступ. При виборі методу оперативного лікування локалізованого нирково-клітинного раку (НКР) перевага віддається резекції нирки [1, 2], яка довела свою онкологічну та функ-ціональну ефективність численними клінічними дослідженнями. При цьому чітко розроблених показань до резекції нирки до цього часу не існує.

У випадку розміщення пухлини у воротах нирки або при пухлинах великого розміру (> 4 см), в клінічній практиці частіше застосовується радикальна нефректомія, яка значно погіршує виживаність хворих за рахунок ХНН та значно знижує якість їх життя [3-5]. Зменшення розмірів пухлини, у цій ситуації, може змінити тактику на користь проведення резекції нирки, що дасть значні преференції хворому. Досягти цієї мети можливо за рахунок призначення таргетної терапії (ТТ) в неоад’ювантному режимі.

Аналіз сучасної літератури показав, що використання неоад’ювантної ТТ при локалізованому НКР проводилось лише в окремих клінічних випадках та в невеликих ретроспективних групах, виконаних за імперативними показаннями (пухлина єдиної нирки, двобічні пухлини нирок, патологія протилежної нирки, яка значно порушує її функцію) [6-10], а рандо-мізованих досліджень із використання неоадґювантної ТТ для лікування локалізованого НКР не було взагалі. Враховуючи вищеперераховане, н/д відділенням пластичної та реконструктивної онкоурології заплановано та проводиться проспективне рандомізоване дослідження по вивченню ефективності неоадґювантної ТТ в лікуванні локалізованого НКР.

Мета дослідження: підвищити ефективність лікування хворих на локалізований НКР шляхом розробки комбінованого підходу з використанням неоад’ювантної таргетної терапії на основі визначення її ефективності в регресії пухлини та можливості подальшого проведення органозберігаючого оперативного лікування.

Матеріали і методи дослідження. Хворих на локалізований НКР (Т1-Т2 N0 M0) із проміжними показаннями як до нефректомії, так і до резекції нирки (НКР більше 20 мм розміщені у воротах нирки, периферичне або полярне розміщення НКР, що поширюється на нирковий синус при об’ємі функціонуючої паренхіми нирки більше 50%), які дали інформовану згоду на участь у дослідженні, було рандомізовано на дві групи. До основної групи рандомізувались пацієнти, яким проводилось 2 блоки неоад’ювантної ТТ препаратами першої лінії (сунітініб або пазопаніб) з подальшою оцінкою її ефективності за критеріями RECIST та оперативним лікуванням (резекція нирки або нефректомія); до контрольної - пацієнти, яким проводилось лише оперативне лікування (резекція нирки або нефректомія). Рандомізація проводилась методом випадкових чисел у рандомізаційному центрі Національного інституту раку. Дизайн дослідження представлений на рис.1.

Протягом 2017-2018 рр. в дослідження включено 118 пацієнтів. Загалом вік хворих коливався від 23 до 76 років, у середньому 54,9± 11,1 (52,8-56,9) року. Чоловіків було 73 (61,9%), жінок - 45 (38,1%), співвідношення 1,6:1. Роз-міри пухлини варіювали від 32 до 124 мм у середньому 61,7±11,1 (58,3-65). Пухлина роз-міром 4 см і менше діагностована у 9 (7,6%) пацієнтів, від 4 до 7 см - у 69 (58,5 %), від 7 до 10 см - у 32 (27,1 %), та більше 10 см - у 8 (6,8%) хворих. Медіана індексу маси тіла (ІМТ) рандомізованих пацієнтів становила 28,4 (25,6; 31,5): серед них пацієнтів зі зниженим ІМТ (< 18,5) не було зовсім; з нормальним ІМТ (18,5-24,9) було лише 27 (22,9%) хворих, всі інші 91 (77,1%) мали надмірну вагу, серед яких передожиріння (ІМТ 25-29,9) виявлено у 50 (42,4%), ожиріння I ст. (ІМТ 30-34,9) - у 28 (23,7%), ожиріння II ст. (ІМТ 35-39,9) - у 11 (9,3%), та ожиріння III ст. (ІМТ > 40) - у 2 (1,7%) пацієнтів.

Слід зазначити, що близько половини пацієнтів, а саме 57 (48,3%) - мали супутню патологію з боку інших органів та систем, що впливало на функцію нирок як в до-, так і в післяопераційному періоді. Серед них: артеріальна гіпертензія понад 10 років мала місце у 47 (39,8%), ожиріння - у 41 (34,7%), кісти контралатеральної нирки - у 14 (11,9%), сечокам’яна хвороба - у 11 (9,3%) пацієнтів, цукровий діабет - у 5 (4,2%), гіпоплазія контралатеральної нирки - у 2 (1,7%), перенесений в анамнезі інфаркт міокарда - у 3 (2,5%) хворих.

До основної групи рандомізовано 58 (49,2%) випадків локалізованого НКР, яким проведено 2 блоки неоад’ювантної ТТ, до контрольної групи - 60 (50,8%) хворих. Порівняльні дані груп представлені в табл. 1.

Як видно з представленої табл. 1, статистичної різниці в групах порівняння до проведення лікування у хворих на локалізований НКР, за основними характеристиками, виявлено не було.

Таргетну терапію проводили за стандартною схемою: пазопаніб 800 мг щоденно перорально протягом 2 міс.: сунітініб по 50 мг щоденно протягом 28 діб, з перервою в прийомі препарату протягом 14 діб та повторним 28-денним курсом терапії.

Оперативне лікування проводили в термін більше 2 тижнів після припинення або закінчення курсу неоад’ювантної таргетної терапії задля повного виведення таргетного препарату з організму, з метою кращої регенерації тканин після проведення оперативного лікування. Перевага віддавалась резекції нирки при об’ємі збереженої функціонуючої паренхіми більше 50% при технічних можливостях її проведення та за умови збереженого кровопостачання нирки та сечовідведення з неї.

Оцінку ефективності лікування проводили на основі променевих методів візуалізації (УЗД, КТ, МРТ, урографія), які використовували як при первинному обстеженні, так і при всіх контрольних обстеженнях. Регресію первинної пухлини оцінювали за критеріями оцінки відповіді солідних пухлин на терапію - Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST) [11]. Також було оцінено кількість проведених резекцій нирки та нефректомій у групах порівняння.

Статистична обробка отриманих результатів проводилась за допомогою програмного забезпечення SPSS. Оцінку розподілу неперервних даних у групі проводили за побудовою діаграм розподілу за критерієм Колмогорова-Смирнова. Описова статистика включала обчислення середньої величини зі стандартним відхиленням або медіани з 25-75 процентелями. Порівняння кількісних показників у групах виконували з використанням критерію Манна-Уітні, якісних - з використанням критерію Пірсона. Статистично значимими відмінностями вважали вірогідності помилки 1-го роду менше 5%, р<0,05.

Результати та їх обговорення. З метою ви-ключення похибки, оцінювали об’єктивну відповідь локалізованого НКР на проведення неоад’ювантної ТТ на основі МСКТ на одному і тому ж апараті.

Даних за наявність регіонарного та відділеного метастазування не було виявлено в жодному дослідженні. Відсоток регресії пухлини коливався від 0% до 60% і в середньому становив (M±SD (95% CI)) 20,5±14,3 (16,8-24,3)%. У переважній більшості випадків - 50 (86,4%), після проведення неоад’ювантної ТТ, розмір пухлини зменшився. Відсутність відповіді на проведення ТТ (0% регресії) відмічена в 8 (13,8%) випадках. Проведення 2 блоків неоад’ювантної ТТ у хворих на локалізований НКР дозволило достовірно (t-test; р<0,001) знизити середній розмір пухлини нирки на 12,3 мм з (M±SD (95% CI)) 60,8±19,7 (55,7-66) до 48,5±16,4 (44,2-52,8) мм. Аналогічну різницю відмічено в підвищенні медіани об’єму функціонуючої паренхіми нирки на 21% з (Me [25%; 75%]) 62 [57; 77] до 83 [70; 90] мм.

У подальшому проведено оцінку регресії пухлини за RECIST 1.1. Прогресія захворювання не була відмічена в жодному випадку. Переважна більшість пацієнтів мала незначну позитивну відповідь на проведення таргетної терапії за RECIST 1.1 (від 3 до 29% регресії локалізованого НКР), яка зустрічалась в 44 (76,9%) випадках і оцінена як стабілізація процесу. При цьому, часткова відповідь за RECIST 1.1 відмічена в 14 (24,1%) випадках і максимально сягала 60%. У жодному випадку не було констатовано повної відповіді локалізованого НКР на проведення неоад’ювантної ТТ.

Регресія пухлини зіграла ключову роль у виборі методу оперативного лікування на користь органозбереження. Результати порівняння кількості проведених резекцій нирки та нефректомії по групах дослідження (з та без проведення неоад’ювантної ТТ у хворих на локалізований НКР) у ході виконання нашого рандомізованого дослідження представлені в табл. 2 та на рис. 2.

Як видно з табл. 2 та рис. 2, за умови однакових вихідних клінічних та нефрометричних параметрів у групах порівняння до проведення лікування, зменшення розмірів НКР у групі неоад’ювантної ТТ дозволило в 53 випадках (91,4%) провести резекцію нирки, тоді як у групі, де ТТ не проводилась, кількість резекцій нирки була значно меншою і становила лише 20 (33,3%) випадків, різниця достовірна (x2=42,1; р<0,0001). Наведені дані свідчать про клінічну ефективність проведення неоад’ювантної ТТ у пацієнтів на локалізований НКР з метою зменшення розмірів пухлини нирки та подальшої органозберігаючої тактики лікування, що дозволить значно знизити вірогідність розвитку ХНН, підвищити тривалість та якість життя пацієнтів внаслідок зниження інвалідизації.

Представлені в нашій роботі результати рандомізованого проспективного дослідження ефективності проведення неоад’ювантної ТТ в лікуванні хворих на локалізованого НКР є єдиними в світовій літературі і показали досить перспективні результати.

Все більше доказів у літературі вказують на зв’язок між хронічним захворюванням нирок і ризиком розвитку серцево-судинних за-хворювань. Органозберігаюче лікування дозволяє зберегти додаткові функціонуючі нефрони при референтних показниках онкологічної виживаності у порівнянні з нефректомією. Наразі розширюються показання до проведення органозберігаючих оперативних втручань за межі стандартної стадії Т1а. Особливу увагу викликають двосторонні враження нирок, коли проведення нефректомії може призвести до необ-хідності діалізу таких пацієнтів, що може бути проблематичним через недостатню кількість діалізних ліжок та її дороговизну [12]. Саме в такому випадку використання ТТ, що має на меті підвищення імовірності проведення резекції нирки є досить привабливою з позиції максимального збереження функціонуючої паренхіми нирки [13].

Важливо зазначити, що переважна більшість первинних світлоклітинних нирково-клітинних карцином зменшуються в розмірі та хірургічній складності під впливом ТТ, що дозволяє роз-глядати варіант хірургічного збереження нирки. Проте, враховуючи невелику вибірку пацієнтів у літературних даних, доцільним є вивчення ролі обраного лікування на більш широких досліджуваних групах.

В основу принципу використання нео- ад’ювантної ТТ при НКР закладено концепцію підвищення безпечності процедури та покращення локорегіонарного контролю [14]. Потенційна перевага використання даного підходу полягає в циторедуктивному ефекті вказаної терапії та переведенні пацієнтів, котрі повинні були підлягати органовиносному лікуванню, до числа тих, що підпадають для резекції нирки. Ефективність даного виду лікування була досліджена при використанні сунітінібу, сорафенібу, а пізніше для пазопанібу та аксітінібу [15, 16].

Вперше позитивний ефект неоад’ювантної ТТ було описано групою Thomas et al. [10]. У дослідженні, до якого було включено 19 пацієнтів з поширеним НКР, що не підпадали для ініціальної нефректомії та підлягали терапії сунітінібом. Часткову регресію первинної пухлини відмічено у 16% (n = 3) пацієнтів, стабілізацію - у 37% (n=7) та прогресію захворювання - у 47% (n=9). Зменшення розміру пухлини відмічено у 8/19 (42%) пацієнтів та в середньому склало 24%, що дозволило виконати нефректомію у 4 випадках. Аналогічним проспективним дослідженням Hellenthal et al. [7] було оцінено ефективність редукованої дози сунітінібу (37,5 мг) у 20 пацієнтів та отримано середнє зменшення розміру пухлини на 11,8%. Доцільніть використання методики при наявності пухлинних тромбів нижньої порожнистої вени є недоведеною, що представлено дослідницькими групами Rini et al., Zhang et al., та Cost et al. і показано переважну стабілізацію розміру пухлинного тромбу на тлі ТТ, із середнім зменшенням протяжності тромбу з 7,8 до 6,2 см [17-19].

Незважаючи на приведені результати, більш значимою є роль неоад’ювантної ТТ у підвищенні вірогідності органозберігаючого лікування при НКР. Silberstein et al. доведено ефективність TT на групі з 14 пухлин (12 пацієнтів) з імперативними показаннями, у яких отримано середнє зменшення розміру НКР на 21,1%. У всіх випадках виконання резекції нирки отримано негативний хірургічний край та була відсутня необхідність у гемодіалізі [6]. Ця інформація підтвердила доцільність використання обраної методики у високо селективних пацієнтів з метою підвищення вірогідності резекції нирки.

Іншим дослідженням Rini et al. показано, доцільність використання пазопанібу (800 мг) в оптимізації збереження ниркової паренхіми при пухлинах високої складності та у випадках, коли нефректомія би призвела до зменшення клубочкової фільтрації менше 30 мл/хв/1,73 м2. Загалом до дослідження було включено 25 па-цієнтів, серед яких у 71% відмічено зменшення складності утворення та у 92% - зменшення пухлинного об’єму. Резекцію нирки в кінцевому результаті виконано у 80% (20/25) зі збільшенням ймовірної збереженої паренхіми з 107 до 173 см3 (р = 0,0015) [8]. Іншими анало-гічними дослідженням Karam et al. та Lane et al. показано зменшення первинної пухлини на 28,3% та 32%, з достовірно високим рівнем пацієнтів, що реагували на аксітініб та сунітініб відповідно, що в кінцевому результаті дозволило використати органозберігаючу тактику [9, 20].

Враховуючи всі вище приведені дані варто констатувати, що неоад’ювантна ТТ при локалізованому НКР є перспективним методом, спрямованим на покращення функціональних результатів лікування та зниження рівня інва-лідизації пацієнтів. Впровадження методики направлене не тільки на покращення результатів лікування, а й полегшення вибору хірургічної тактики при анатомічно складних пухлинах нирки. Важливим фактом є те, що використання неоад’ювантного лікування в онкології спрямоване на зменшення кількості побічних проявів та покращення переносимості обраної терапії, завдяки наявності двох функціонуючих нирок при максимальному об’ємі функціонуючої паренхіми, що значно підвищує дезінтоксикаційні можливості організму в цілому.

Проведення вивчення неоад’ювантної ТТ при локалізованому НКР у рамках наукової роботи відділення направлене на більш детальне розуміння анатомо-функціональних змін нирок під впливом ТТ, оцінки її ефективності, визначення показань до її проведення, прогнозування перебігу етапів лікування та вибір типу хірур-гічного втручання.

Висновок

Неоад’ювантна ТТ у хворих на локалізований НКР призводить до достовірної регресії пухлини у середньому на 20,5±14,3%, при розмірі первинної пухлини 60,7±19,8 мм, що забезпечило можливість проведення органозберігаючого оперативного лікування у 91,4% випадках у порівнянні з 33,3% серед пацієнтів без проведення ТТ (x2 = 42,1; р < 0,0001).

Результати проведення неоад’ювантної таргетної терапії свідчать про клінічну обµрунтованість застосування комбінованого лікування хворих на локалізований НКР.