Суварян А.Л.

Роль центральної нервової системи в розвитку безппліддя при варикоцеле

Варикозне розширення вен лозовидного сплетіння - варикоцеле - має не тільки медичне, але й велике соціальне значення, оскільки негативно впливає на сперматогенез і призводить до чоловічого безпліддя. Варикоцеле характеризується розширенням, застоєм і високим тиском у венах лозовидного сплетіння [1]. Зустрі­чається, за даними різних авторів, у 3,9 - 39,6% в дорослій чоловічій популяцій, у хлопчиків до 15 років у 0,7 - 16,2% [2,3,4]. В наших дослідженнях ця величина склала 12% [5]. Порушення спермато­генезу у дорослих хворих на варикоцеле виявлено у 20%-83% спостережень [6,7]. Серед чоловіків, які страждають на безпліддя, хворі на варикоце­ле складають від 19% до 41% [8,9]. Корекція ва­рикоцеле призводить до покращення параметрів сперми у 50-80% хворих [10,11]; частота настання вагітності - 31-71% [12,13]; значно збільшується частота випадків вагітності і народжуваності при внутрішньоматковій інсемінації [14]. У світлі цих даних, вважається, що варикоцеле впливає на на­роджуваність і є найбільш важливою причиною безпліддя, яку можна лікувати хірургічним шля­хом. Механізми розвитку варикоцеле, які призво­дять до прогресивного погіршення сперматоген­ної, і в подальшому, гормональної функції яєчок, до цих пір невідомі. Були запропоновані різні гіпо­тези для пояснення ушкодження яєчок при вари­коцеле: підвищення температури, збільшення або зменшення тестикулярного кровотоку, рефлюкс і токсичний вплив метаболітів нирок або наднир­кових залоз, гіпоксія і гормональні порушення, аутоімунні дефекти, акросомальні реакції, оксида­тивний стрес і апоптоз - це лише деякі з чинників, що впливають на патофізіологію варикоцеле [15].

Чисельними дослідженнями на тваринах і людях доведений зв’язок варикоцеле з підвищен­ням температури калитки. Температура калитки відображає температуру яєчка. При варикозному розширенні вен сім’яного канатика, в результаті розладу кровообігу яєчка, порушуються процеси терморегуляції у всій калитці, порушуючи фун­кцію обох яєчок. Чим тяжчий процес, тим вища температура шкіри калитки.

Стан терморегуляції калитки вивчений О.В. Люлько і співавт. (1985) у 198 хворих на ва­рикоцеле [16], 30 здорових чоловіків того ж віку та професії і 24 пацієнтів з пахвинно-калитковою грижею. Аналіз отриманих результатів показав, що і у здорових чоловіків, і у хворих з пахвинно-ка­литковою грижею температура шкіри калитки біля її кореня з обох сторін дорівнює 34,8 - 35,6.С, біля нижнього полюса яєчка 34,2 - 34,8.С. Температура шкіри калитки майже у всіх випадках на 0,1 - 0,2.С була вища з лівого боку. Ця закономірність збері­галася і у хворих з пахвинно-калитковою грижею, незалежно від того, з якого боку розвивався патоло­гічний процес. Аналізуючи ці дані, можна зробити висновок, що незначна травматичність сім’яного канатика грижовим мішком і його вмістом не пору­шує терморегуляцію калитки і, як бачимо, функції яєчка. У 57 хворих на варикоцеле I ступеня темпера­тура шкіри калитки біля її кореня і нижнього полю­са яєчка з обох сторін була такою ж, як у здорових. Тільки у 4 хворих, у яких відмічались неприємні суб’єктивні відчуття, температура шкіри калитки біля її кореня і нижнього полюса була підвищена на 0,5 і 0,2.С відповідно. У 58 з 87 хворих на варико­целе II ступеня температура шкіри калитки біля її кореня на здоровому боці була 34,5 - 36,0.С, тобто виявилася відповідно на 0,3 - 0,5 .С і 0,4 - 0,8.С вища, ніж у здорових. Температура шкіри калитки біля нижнього полюса яєчка у хворих тієї ж групи була в середньому 34,5 - 34,9.С на здоровій і 34,7 - 35,4.С на ураженій стороні, тобто на 0,3 - 0,5.С вища, ніж у здорових. У 32 з 54 хворих з варико­целе III ступеня температура шкіри калитки біля її кореня була вища норми в середньому на 0,6 - 0,8.С на здоровій і на 0,8 - 1,0.С на ураженій стороні. Біля нижнього полюса яєчка температура шкіри калитки була вища норми на 0,6 - 0,8.С з обох сторін. У одного хворого температура шкіри калитки, як біля кореня, так і біля нижнього полю­са яєчка була на 1.С нижча норми. Таким чином, при варикоцеле в результаті розладу кровообігу яєчка, порушуються процеси терморегуляції у всій калитці. Чим тяжчий процес, тим вища тем­пература шкіри калитки.

При варикоцеле I ступеня в самій сім’яній за­лозі температура не підвищується. Було встанов­лено підвищення температури в області діафраг­ми яєчка і в оточуючій сім’яну залозу каймі, тобто в області розташування сплетіння вітей сім’яної вени навколо сім’яного канатика, і венозних кро­воносних судин навколо сім’яних залоз. Не зважа­ючи на те, що підвищення температури в сім’яній залозі не відмічається, підвищення температури в оточуючій її каймі, на думку авторів, може спра­вити суттєвий вплив на сперматогенез сім’яних канальців, що розташовані поблизу.

Amiel J.P. et al. (1976р) [17] показали, що при термографії калитки має місце симетрична і ста­більна термографічна картина у здорових (між 32,5 і 34,5), а при патологічних станах (олігоас­теноспермія пов’язана з варикоцеле зліва) має місце двостороннє підвищення температури ка­литки, яке нормалізується після перев’язки яєч­кової вени. Двостороннє підвищення температури калитки при варикоцеле, у порівнянні з контроль­ною групою, відмічають Zorgniotti Z. et al. (1973р) [18], Goldstein M et al. (1989р) [19]. Цікаво відзна­чити, що при цілодобовому вимірюванні у здоро­вих чоловіків температура калитки змінюється в широких діапазонах, в залежності від активності. Мінімальна температура калитки у деяких хворих на варикоцеле у порівнянні зі здоровими - дещо підвищується [20].

Є деякі суперечливі повідомлення. Так, Mieusset R. et al. (1987р) [21] при порівнянні тем­ператури калитки безплідних чоловіків з варико­целе і без варикоцеле різниці не виявив. Lund L. et al. (1996р) [22] у своїх дослідженнях також не знайшли різницю в температурі калитки при пато­логічній спермі у хворих з і без варикоцеле. Lerchl A. et al. (1993р) [23] відзначили покращення по­казників спермограми, але температура калитки не змінилась.

У підлітків з II-III ст. варикоцеле має міс­це значне двостороннє підвищення температу­ри калитки в положенні стоячи і лежачи. Цікаво, що у дорослих, в положенні стоячи, температура калитки знижується з обох сторін і у хворих на варикоцеле і у контрольної групи [18,19], а у під­літків підвищується температура іпсилатеральної половини калитки, і тільки у хворих з варикоцеле.

У тих підлітків, у кого в положенні стоячи темпе­ратура калитки не нижча ніж 1,4° С у порівнянні з аксиальною температурою, є значне відставання у розмірах яєчка. Після вдалого оперативного ліку­вання - температура калитки значно зменшується, а розміри яєчка збільшуються [24].

Procope B.J. (1965р) [25], Robinson D. (1968р) [26] виявляли зменшення сперматогенезу через 5-9 тижнів після безпосереднього підвищення температури в області калитки.

При експериментально викликаному вари­коцеле (ЕВВ) у тварин відмічали двостороннє підвищення температури калитки, посилення кровотоку яєчок і зниження сперматогенезу, які відновлюються після перев’язки яєчкової вени [26-30]. Пізніше показали, що зміни на контр­латеральній стороні калитки при ЕВВ не обу­мовлені іпсилатеральним яєчком [31,32]. Після створення ЕВВ у щурів, для виключення впливу лівого яєчка на контрлатеральне яєчко, проводи­ли іпсилатеральну орхектомію і, для виключення рефлекторного фактора, проводили симпатек­томію зліва. При цьому відмічалось посилення кровотоку і підвищення температури калитки. Ці повідомлення суперечать повідомленням, які зниження сперматогенезу в контрлатеральному яєчку при ЕВВ пояснювали імунологічним впли­вом іпсилатерального яєчка [33].

Nagler H.M. et al. (1987р) [34] показали зміни в мікросудинному кровотоці яєчок щурів після ЕВВ. Choi H. et al. (1990р) [35] показали, що ЕВВ при­зводить до дисфункцій яєчок. Підвищення темпе­ратури яєчок у тварин асоціюється з порушенням сперматогенезу при гістологічному дослідженні і зниженні якості сперми [36,37]. Goldstein M. et al. (1989р) [19] виміряли температуру в яєчку і показали, що при лівосторонньому варикоцеле температура яєчок підвищується з двох сторін. Дослідники також виміряли температуру повер­хні калитки і відзначили, що вона корелюється з температурою яєчка.

Механізм порушення сперматогенезу теплом не зрозумілий. Про прямий пошкоджуючий вплив на ядерні структури на рівні сім’яних канальців говорили Nakamura N. et al. (1987р) [38]; Fujisawa

M. et al. (1989р) [39]; Nishiyama H. et al. (1998р) [40]. Fujisawa M. et al. (1999р) [41] повідомили про двостороннє зниження на 50% специфічної актив­ності ДНК полімерази ., ., . при лівосторонньому варикоцеле, у порівнянні з контрольною групою без варикоцеле.

Чисельними дослідженнями підтвердже­но, що пошкоджуюча дія тепла на сперматогенез здійснюється шляхом індукції апоптозу. Багатьма експериментальними роботами доведений вплив гіпертермії на посилення апоптозу гермінативних клітин. Y. Yin et al. (1997р) [42] у щурів і мишей викликали експериментальний крипторхізм і по­казали, що з 7 дня в яєчку значно збільшується число апоптотичних клітин. Cindy M. et al. (2000р)

[43] показали, що при нетривалій дії тепла на яєч­ки мишей значно посилюється апоптоз гермінатив­них клітин. Апоптозу передує перерозподіл про­апоптотичного білка Bax в перинуклеарну зону і збільшується рівень антиапоптотичного білка Bcl­

2. Yan-He Lue et al. (2002р) [44] в експериментах на макаках показали, що погіршення якості сперми під дією помірної гіпертермії здійснюється шля­хом посилення апоптозу гермінативних клітин. Повне відновлення сперматогенезу здійснюєть­ся через 12 тижнів після дії тепла. Amiya P. et al. (2003р) [45] у своїх дослідах на мишах показали, що при апоптозі, індукованому гіпертермією, ок­рім перерозподілу Bax в перинуклеарній зоні і ак­тивізації мітохондріального шляху апоптозу, Bax накопичується і в ендоплазматичному ретикулумі, активуючи цей шлях апоптозу. Вони також на gld (generalized lymphoproliferation disease) мишах з FasL-дефектом показали, що, індукований гіпер­термією апоптоз у цих мишей не блокується. Y. Vera et al. (2004р) [46] у своїх дослідах на gld та lpr (lymphoproliferation complementing) мишах з відсутністю і дефектами Fas L і Fas підтвердили той факт, що активація апоптозу походить по міто­хондріальному шляху. У цей час продовжуються дослідження, направлені на уточнення молекуляр­ного механізму індукції і розвитку апоптозу під дією гіпертермії.

Роль апоптозу в пошкодженні тканини яєчка і порушенні сперматогенезу до кінця не з’ясована.

Існує два різних види клітинної смерті у тва­рин - апоптоз і некроз. Апоптоз пішов від грець­кого слова «Apo-ТНЭ-SIS», яке означає «опадання листя восени» [47]. Рівновага між апоптозом і мі­тозом регулює необхідну кількість клітин в ткани­нах [48,49]. Наявність або відсутність запалення у тварин використовується як ознака, що дозволяє відрізнити апоптоз від некрозу. Некроз характери­зується розривом цитоплазматичної і внутрішнь­оклітинної мембран, що призводить до руйнуван­ня органел, вивільнення лізосомальних ферментів і виходу вмісту цитоплазми в міжклітинний про­стір. При апоптозі зберігається цілісність мемб­ран, органели виглядають морфологічно інтакт­ними, а продукти дроблення клітини, апоптозні тільця (або везикули), представляють собою ок­ремі фрагменти, що оточені мембраною. Генети­ки визначили фізіологічні механізми регулювання апоптозу. Картина апоптозу у тварин - це перехід фосфатидилсерина з внутрішнього моношару ци­топлазматичної мембрани в зовнішній моношар, зменшення об’єму клітини, зморщення цитоп­лазматичної мембрани, конденсація ядра (каріо­рексис та каріопікноз: каріорексис - маргінація гетерохроматина і утворення кільця із окремих брилок; пікноз - стискання ядер), розриви нитки ядерної ДНК і наступний розпад ядра на частини, фрагментація клітини на мембранні везикули з внутрішньоклітинним вмістом (апоптозні тільця) [50]. Апоптоз, форма клітинного самогубства, є активним процесом і потребує більшої кількості АТФ. Апоптоз в фізіологічних умовах знаходить­ся під контролем, і він посилюється при різних станах, які впливають на яєчко [51]. До посилення апоптозу призводять наступні стани: гормональна недостатність, крипторхізм, збільшення притоку крові до яєчок, місцеве підвищення температури в яєчках, гіпоксія внаслідок венозного стазу [51,52]. При тестикулярних дисфункціях виявлено високу активність апоптозу і було повідомлено про те, що погіршення сперматогенезу і гіпосперматогенезу можуть бути пов’язані з неконтрольованим апоп­тозом [51].

Lin і співавтори показали збільшення апоп­тозу в зародкових клітинах при біопсії яєчок у хворих з ідіопатичною тестикулярною недостат­ністю, запропонували гіпотезу, що збільшення апоптотичних клітин може бути причиною тес­тикулярної дисфункції безпліддя [53]. Результати робіт Bacetti і співавторів показали, що в спермі у пацієнтів з варикоцеле апоптотичних клітин при­близно у сто разів більше, ніж у пацієнтів без вари­коцеле, і це означає, що варикоцеле обумовлений апоптоз може мати критичну роль у розвитку без­пліддя [54]. Simsek і співавтори проводили біоп­сію яєчок під час варикоцелектомії і порівнювали з результатами біопсії у здорових. Вони у своїх дослідженнях показали, що у хворих з варикоцеле у тканинах яєчок апоптоз у сім разів вищий, ніж у здорових чоловіків [55]. Fujisawa і співавтори порівнювали рівень S-Fas в спермі пацієнтів з ва­рикоцеле при олігоспермії, при олігоспермії без варикоцеле і у здорових людей. Рівень S-Fas був низьким тільки в групі з варикоцеле. Це показує, що Fas/Fas-L система, яка є основною системою регулювання апоптозу в яєчках, активується, ін­шими словами, апоптоз посилюється. У цьому ж дослідженні рівень S-Fas збільшився, що вказує на те, що апоптоз знизився [56]. В багатьох дослідах, при експериментально викликаному варикоцеле, виявляли підвищення рівня апоптозу в герміна­тивних клітинах. Ці досліди показали, що рівень супероксиддисмутази при варикоцеле збільшився і що вітамін Е та мелатонін, які знижують рівень супероксиддисмутази, знижують апоптоз зарод­кових клітин в яєчках [57]. Barqawi і співавтори показали, що значне збільшення апоптозу спос­терігалося на 14 день, і досягло максимального рівня на 28 день [58]. Celik-Ozenci C. et al. (2006р) оцінили розподілення білка Fas системи в тканині яєчка щурів до і після створення експерименталь­ного варикоцеле і показали важливу роль цієї сис­теми в розвитку апоптозу [59]. Gьrdal M. І. et al. (2008р) показали, що після експериментального варикоцеле збільшення апоптозу в кінці першого місяця було значним, і що апоптоз продовжував з часом збільшуватися. У зв’язку з цим пропонува­ли раннє лікування варикоцеле для попереджен­ня можливих пошкоджень [60]. Fazlioglu A. et al. (2008р) відзначили, що індекс апоптозу в яєчках щурів на 14-й день з моменту створення варикоце­ле збільшується майже в два рази, тобто з 0,15 до 0,25 у порівнянні з контрольною групою, і продов­жує повільно рости до 28 дня, досягаючи 0,28. Не відмічено збільшення апоптозу у фіктивній групі у порівнянні з контрольною групою ні на 14 день, ні на 28 [61]. Ozturk U. et al. (2008р) відзначили, що при ЕВВ придаток значно зменшується у вазі і діаметрі сім’яних канальців, значно збільшується апоптоз в клітинах. Автори показали, що існує по­зитивна кореляція між пошкодженням придатка і тривалістю варикоцеле [62].

Хоча Barqawi А. et al. (2004р) не виявили знач­ної різниці в контрлатеральному (правому) яєчку у порівнянні з контрольною групою, ми відзначили, що рівень апоптозу збільшився з обох сторін [63]. Визначено, що обидва яєчка при наявності варико­целе страждають і на молекулярному рівні [57,64­66]. У наших дослідах активність апоптозу у всіх тварин з варикоцеле була значно вища у порівнян­ні з псевдо-оперованими, при цьому інтенсивність апоптозу була тим вища, чим більший був строк розвитку варикоцеле. Тобто, в контрольній групі індекс апоптозу склав 2-3%, у псевдо-оперованих - в середньому 4% (очевидно за рахунок стресу, однак ці зміни, певно мають транзиторний харак­тер). Після 1 і 3 міс. експерименту індекс апоптозу склав в середньому 6-8%, тоді як після 6 міс. роз­вивалось суттєве підвищення до 14-16% [67].

При варикоцеле порушується функція клітин Лейдіга, а це призводить до зниження продукції тестостерону. Під час розвитку експерименталь­ного варикоцеле у собак на 8 тижні радіоімунний аналіз показав зниження рівня тестостерону й збільшення концентрації пролактину в сироватці крові [68]. Зниження концентрації тестостерону в обох яєчках виявили при створенні експери­ментального варикоцеле (ЕВ) зліва у щурів [69], у той час як інше дослідження продемонструва­ло зниження тестостерону лише в одному яєчку [70]. При створенні одностороннього ЕВ у щурів, рівномірне і двостороннє зниження тестостерону, а також двох ферментів, що приймають участь в біосинтезі тестостерону (17,20-десмолаза та I7.­гідроксилаза) в яєчках спостерігали J. Rajfer et al. (1987р) [1]. В наших дослідженнях ми встановили, що експериментальний варикоцеле у щурів приз­водить до суттєвого зниження рівня тестостерону в сироватці крові: через 6 тижнів після оператив­ного втручання рівень гормону в сироватці крові склав 7,0±0,71 нмоль/л, що на 22% нижче конт­рольного рівня 9.39±0,86 нмоль/л. На 12-18 тиж­ні розвитку експериментального варикоцеле була зареєстрована суттєво низька концентрація даного андрогену в сироватці крові дослідних щурів, яка склала 2,04±0,23 нмоль/л (майже на 77% нижче контрольного показника) [71].

Ці дані свідчать про те, що зниження концен­трації тестостерону в сироватці крові тварин з ЕВ може бути обумовлено зниженням його синтезу. Раніше було зроблено припущення, що зниження тестостерону в яєчках при експериментальному варикоцеле у кролів може бути частково пояснено виснажуючою реакцією рівня тестостерону в сиро­ватці крові після стимуляції хоріонічного гонадо­тропіну людини (ХГЛ) [72], і зменшенням чутли­вості клітин Лейдіга до ХГЛ у щурів при ЕВ [73]. При мультицентричному дослідженні ВОЗ, що вивчає вплив варикоцеле на фертильність, було від­значено, що концентрація тестостерону у чоловіків з варикоцеле у віці більше 30 років значно нижча, ніж у більш молодших чоловіків з варикоцеле; ця тенденція не спостерігалась у чоловіків без варико­целе [74]. Дані результати вказують на детерміно­ваний, часозалежний вплив варикоцеле на функцію клітин Лейдіга. У нормі, концентрація тестостеро­ну має двохфазну відповідь на ХГЛ з початковим піком на 1-4 год. та іншим . на 36-96 год. Одне до­слідження показало, що на початку пік тестостерон може бути незначним у чоловіків з варикоцеле, за рахунок пошкодження ферментів синтезу тестосте­рону, можливо, на рівні 17,20-ліази, що призводить до накопичення високої концентрації 17.-гідрокси­прогестерону у пацієнтів з варикоцеле після стиму­ляції з ХГЛ [75]. Зниження концентрації циркулюю­чого вільного тестостерону, підвищення естрадіолу, й підвищення рівня стероїд-звґязуючого глобуліну спостерігали у пацієнтів з варикоцеле у порівнянні з контрольною групою [76]. Загалом ці дані вка­зують на те, що порушення концентрації вільного статевого стероїду може бути результатом внутріш­нього дефекту в яєчках деяких чоловіків з варико­целе. Однак, причина виникнення ендокринопатії або ефекту зниження сперматогенезу у пацієнтів з варикоцеле залишається незрозумілою. Не зважаю­чи на статистично значуще зниження тестостерону у деяких хворих з варикоцеле, багато дослідників повідомляють, що фактичне значення знаходиться у межах норми. Це може бути пов’язано з гіпер­плазією клітин Лейдіга, яка компенсує зниження синтезу тестостерону цими клітинами [77,78]. Інші дослідники повідомляють про відсутність суттєвих відмінностей в концентрації ФСГ, ЛГ, тестостерону та естрадіолу в периферичній і тестикулярній ве­нозній крові у чоловіків з і без варикоцеле [79-81]. Крім того, зворотність гормональної дисфункції після варикоцелектомії залишається суперечливою. Деякі дослідники показали, що ніяких суттєвих відмінностей в концентрації тестостерону в перед- та післяопераційному періоді не виявлено [82,83]. Інші повідомляють про значні зміни в концентрації тестостерону в сироватці крові, особливо у пацієн­тів з низьким рівнем перед операцією [84,85]. У деяких дослідженнях показують, що для визначен­ня функціональних здібностей клітин Лейдіга тест стимуляції гонадотропінів гонадотропін-релізинг гормоном (ГРГ) більш чутливий, ніж стимуляція ХГЛ. У чоловіків з варикоцеле має місце надмірне реагування ЛГ і ФСГ за умов інфузії 4г ГРГ [86]. Виражена реакція була встановлена у чоловіків з олігозооспермією, у котрих концентрація сперма­тозоїдів була від 11 до 30x106/мл. Дуже важливо ще й те, що у чоловіків з вираженою гонадотропною відповіддю на ГРГ покращилися параметри спер­ми після варикоцелектомії, незалежно від ступеня олігозооспермії. Hudson R.W. et al. (1996р) [87] по­казали, що нормалізація відповіді ЛГ на ГРГ піс­ля варикоцелектомії є прогностичним фактором у підвищенні народжуваності після операції: тобто нормалізація корелює з більш високою частотою вагітності. Ці дані свідчать про те, що варикоцеле впливає на гіпоталамус-гіпофіз-гонадальну систе­му, і що у чоловіків з варикоцеле і порушеною фун­кцією клітин Лейдіга при варикоцелектомії більш виражені покращення.

На сьогодні особливо цікавими є дослідження взаємовідносин між концентрацією статевих гор­монів в плазмі крові та індукованою активністю мозку. У попередніх дослідженнях встановлений позитивний зв’язок рівня пролактину та тестосте­рону в плазмі крові з діяльністю мозку (особливо мозочку) під час розвитку сексуальної поведінки [88-90]. Рівень андрогенів у крові забезпечує регу­ляцію підтримки нормальної структури гіпокам­пу. Дослідження на щурах і мавпах показали, що видалення яєчка знижує щільність синаптичних контактів на дендритних шипиках СА1 пірамід­них нейронів, що впливає на когнітивні функції й стан настрою [91,92]. Велика кількість робіт про­ведена в рамках дослідження впливу статевих гор­монів під час критичних періодів розвитку мозку [93-97], визначені головні механізми за допомо­гою яких стероїдні гормони викликають постійні зміни в структурі та функціонуванні мозку під час статевої диференціації. Однак на сьогодні не має інформації про те, яким чином розвиток варикоце­ле впливає на ЦНС . зокрема в гіпоталамо-гіпофі­зарній системі, як головному регуляторі спермато­генезу й продукції тестостерону. Яка ж роль ЦНС у розвитку патоспермії та безпліддя?

Нами було досліджено астрогліальну актив­ність у деяких відділах мозку за умов експеримен­тального варикоцеле у щурів [71].

У дослідних тварин під впливом варикоцеле у деяких відділах мозку наставала зміна кількості астроцитспецифічного білка S-100b. Так, кіль­кість білка S-100b у мозочку тварин через 6 тиж­нів після операції збільшилась на 25% у порівнян­ні з контрольною групою, а через 12 та 18 тижнів вміст даного білка зріс на 40-42%.

Аналогічний зріст продукції S-100b, але більш суттєвий, ніж у мозочку, був зареєстрова­ний нами у таламусі/гіпоталамусі щурів, у котрих відбувався розвиток експериментального варико­целе.

Кількість S-100b у таламусі/гіпоталамусі щурів через 6 тижнів розвитку варикоцеле збіль­шилась у два рази, а через 12 й 18 - вже у чотири.

У гіпокампі дослідних тварин достовірних змін у рівні S-100b не було визначено, хоча тес­тостерон має властивість впливати й на процеси пам’яті. Лише на шостому тижні відмічається тен­денція до зниження кальцій-зв’язуючого білка. Од­нак, недостовірність цих даних є наслідком значно­го коливання у рівні S-100b у гіпокампі контроль­них тварин (збільшення кількості тварин (n>10) у групах надасть більш вірогідні значення).

Отримані нами дані свідчать про те, що роз­виток експериментального варикоцеле у щурів призводить також і до зміни вмісту ГФКБ у мозку досліджуваних щурів. Відмічається підвищення у три рази розчинної форми гліального фібрилярного кислого білка в мозочку через 6 тижнів розвитку ва­рикоцеле, далі рівень даної форми білка залишаєть­ся стабільно вище, у порівнянні з контрольним зна­ченням. Високий рівень розчинної форми ГФКБ було визначено на фоні суттєвого зменшення (на 60%) кількості філаментної форми даного білка че­рез 12 та 18 тижнів з моменту розвитку варикоцеле. Припускають, що розчинна форма ГФКБ набагато швидше може концентруватися у місцях пошкод­ження тканини, в порівнянні з нерозчинною фор­мою. Також припускається, що розчинні мономери ГФКБ є проміжними формами між синтезом ГФКБ та включенням його в нерозчинні філаменти. Наяв­ність різноманітних пулів ГФКБ та їх різної регуля­ції передбачає те, що вони не тільки пасивно відоб­ражають реактивний стан астроцитів, але і можуть бути включені у трансформацію цих клітин [98].

Рівень розчинного ГФКБ у гіпокампі щурів че­рез 6 тижнів розвитку варикоцеле зазнає незначних змін - збільшується на 15%, натомість у таламусі/ гіпоталамусі дослідних тварин через 6 тижнів піс­ля операції рівень цього білка підвищується у два рази. Проте через 12 та 18 тижнів спостерігається тенденція до відновлення рівня розчинної форми ГФКБ у гіпокампі та таламусі/гіпоталамусі.

Як і у мозочку, рівень філаментної форми ГФКБ у гіпокампі й таламусі/гіпоталамусі дослід­них тварин зазнає суттєвого зниження (майже у 3 рази) через 12 та 18 тижнів розвитку експеримен­тального варикоцеле.

Таламус/гіпоталамус впливає на гіпофіз, який за допомогою лютеїнізуючого (ЛГ) та фолікулос­тимулюючого гормонів (ФСГ) контролює клітини Лейдіга, а отже, і синтез тестостерону. Відмічаєть­ся кільцевий замкнутий процес впливу тестосте­рону на механізми у мозку, а мозку, у свою чергу, - на механізм синтезу тестостерону.

З вищенаведених результатів видно, що роз­виток експериментального варикоцеле у щурів протягом 18 тижнів призводить до вірогідних змін у астрогліальній активності у мозочку, таламусі/ гіпоталамусі та гіпокампі. Особливо зниження рівня тестостерону суттєво впливає на співвідно­шення кількості розчинної та філаментної форм ГФКБ у досліджених відділах мозку. Ці дані спів­відносяться з результатами, що свідчать про підви­щення кількості S-100b у цих структурах мозку під час розвитку експериментального варикоцеле. Високий вміст S-100b стимулює деполімеризацію філаментної форми ГФКБ, а отже - збільшення кількості його розчинної форми. Згідно з даними В.А. Березіна (1991р) [99], кількість розчинної форми ГФКБ зростає у пошкоджених ділянках мозку. Проте, під впливом варикоцеле суттєвих морфологічних змін мозку не було виявлено.

Висновки

1. Патогенез варикоцеле має мультифактор­ний характер.

2. При варикоцеле відбуваються порушен­ня в ЦНС, які можуть впливати на сперматогенез і вироблення тестостерону.

3. Проблема потребує подальшого вивчення.