А.В. Сакало

Лікування хворих на семіному яєчка I клінічної стадії (огляд літератури)

Пухлини яєчка зустрічаються у 2-3 осіб на 100 тис. чоловічого населення і займають 5% серед усіх онкоурологічних захворювань. Семі­номи діагностують найчастіше в віці 35-55 років, та вони займають приблизно 40-50% всіх па­цієнтів з герміногенними пухлинами яєчка. Ак­туальність проблеми пов’язана зі значним прогресом щодо можливостей в оцінці стану роз­повсюдженості хвороби завдяки використанню УЗД та КТ як на етапі обстеження хворого, так і в процесі моніторингу за перебігом хвороби. Використання сучасних методів обстеження збільшує відсоток пацієнтів, у яких діагностують і починають лікування на ранніх стадіях захво­рювання. Приблизно 75-80% пацієнтів почи­нають лікування в І стадії [1,2].

Мета роботи: оцінка сучасних методів і нових тенденцій в лікуванні хворих з І клінічною стадією семіноми.

МАТЕРІАЛИ ТА МЕТОДИ ДОСЛІДЖЕНЬ

Аналіз сучасних статей, присвячених ролі променевої терапії, хіміотерапії і тактики тільки спостереження у хворих на семіному яєчка в І клінічній стадії.

РЕЗУЛЬТАТИ ТАЇХ ОБГОВОРЕННЯ

Лікування початкових стадій семіноми має свої особливості: за останнє десятиліття увага акцентується на індивідуалізації лікування згідно з прогностичними факторами, що дає змогу у значного відсотка хворих відмовитись від до­даткового лікування (хіміо-та променевої те­рапії), що дозволяє зберегти високу якість життя. Треба відзначити, що семінома досить добре піддається лікуванню в порівнянні із несе­міномними герміногенними пухлинами, що обу­мовлено в першу чергу її виключно високою чутливістю до хіміотерапії (ХТ) та до променевої терапії (ПТ) [3-5].

Згідно класифікації TNM (6 видання), I стадія семіноми яєчка розподіляється на 4 під­групи - 0 (ТіsN0M0), IА (T1N0M0S0), IВ (Т2-4N0M0S0) та IS (T1-4N0M0, S1-3). Пацієнти, які об’єднані в І стадії, розрізняються суттєво за категорією Т та

S. В стадії IА первинна пухлина обмежена яєч­ком і придатком, визначається нормальний рі­вень пухлинних маркерів (ПМ) (альфафетопро­теїн (АФП) і хоріонічний гонадотропін (ХГТ), не виявляється ознак судинної або лімфатичної ін­вазії. В стадії ІВ первинна пухлина може роз­повсюджуватись за межі яєчка на калитку, мож­лива наявність судинної інвазії, рівень ПМ в нормі. Стадія Тis відрізняється можливістю збільшення рівня ХГТ до високих показників - >50000 мМО/мл. Пацієнти в стадії Тis, які мають стійко підвищений рівень АФП після орхі­дектомії, повинні лікуватися за схемами, реко­мендованими для несеміномних пухлин, оскіль­ки підвищений рівень АФП найчастіше свідчить про наявність несеміномних компонентів в первинній пухлині, недіагностованих клінічно метастазів або пухлини контрлатерального яєчка (навіть при гістологічно встановленому діагнозі семіноми) [6]. Рекомендації щодо лікування для означеної групи мають свої особливості. Лише у випадку нормалізації рівня пухлинних маркерів після орхідектомії можливо діагностувати І клінічну стадію захворювання. Категорія Т ха­рактеризує місцеву поширеність первинної пух­лини: від Тіs до Т4 та встановлюється за даними патологоморфологічного дослідження. У паці­єнтів в І стадії захворювання не діагностуються заочеревинні та віддалені метастази [6,7]. Деякі дослідники виділяють категорію Тis тільки для несеміномних пухлин і допускають підвищення рівня ХГТ в стадіях IA-IB семіноми [6].

Незважаючи на постійне вдосконалення діагностичних можливостей, в I стадії захво­рювання 10-25% хворих мають приховане регіо­нарне метастазування. За даними інших джерел, частота метастатичного ураження заочеревинних лімфовузлів I стадії складає в середньому до 5% і корелює з розмірами первинної пухлини - у хворих в стадії IА до 3%, в стадії IВ та IС - до 13,5% [8].

Враховуючи високу чутливість семіноми до опромінення, застосування ПТ залишається одним зі стандартів лікування протягом більше 30 років [9,10]. Метою проведення ад’ювантної ПТ в I стадії захворювання на зони реґіонарного лімфовідтоку є запобігання клінічним проявам прихованих мікрометастазів в заочеревинних лімфовузлах, при більш розповсюджених стадіях

- санація вже наявних лімфовузлів. Методологія використання ПТ в лікуванні семіноми в ранніх стадіях за останні два десятиріччя прогресувала в напрямку зменшення дози та поля опромінення, що пов’язано з прагненням зменшити променеве навантаження на супутні тканини та прояви побічних ефектів. Так, виправданим є відмова від профілактичного опромінення середостіння та надключичних лімфовузлів в лікуванні ранніх стадій семіноми, оскільки це не впливає на показники виживаності. Зменшена рекомендо­вана сумарна вогнищева доза профілактичного опромінення заочеревинного простору від 30­35Гр (протягом 3-4 тижнів) до 20-25Гр (за 2-3 тижні) [11]. На сьогоднішній день проведення ад’ювантної ПТ в сумарній дозі 20-25Гр на парааортальну та паракавальну і іпсилатерально­здухвинну зони на боці ураженого яєчка є стандартною процедурою в лікуванні cеміноми в І стадії [12]. З метою оптимального охоплення полями опромінення зон реґіонарного лімфо­відтоку, стандартний протокол проведення ПТ встановлює наступні межі: верхня - на рівні проксимального краю Th11, нижня - на рівні L5. В залежності від сторони ураження межа зони опромінення продовжується вздовж магістраль­них здухвинних судин в напрямку крижово­здухвинногозчленування та закінчується на рівні затульного отвору тазу. З боків - опромінення включає ворота нирок та параортальні або па­ракавальні зони в залежності від сторони ураження (поле опромінення має форму «хо­кейної ключки»). При наявності лімфовузлів зона проведення ПТ розширюється на 2см в сторони від контурів візуальних новоутворень. Якщо первинна пухлина була видалена з приводу крипторхізму, в зону опромінення включають пахвинно-здухвинну ділянку [11]. ПТ на пах­винно-здухвинну ділянку на сьогоднішній день проводять виключно пацієнтам з хірургічною корекцією крипторхізму в анамнезі, оскільки ризик метастазування в зазначених зонах після операції значно підвищується (5% в порівнянні з 0,8%), що можна пояснити порушенням нор­мального лімфовідтоку після втручання. Ґрунту­ючись на результатах рандомізованого дослід­ження 478 пацієнтів в I стадії семіноми, Fossa

S.D. і співавт. (1999) порівнювали результати променевого лікування з опроміненням тільки парааортальної ділянки та класичного поля оп­ромінення “dog-leg” або «хокейна ключка», яка включає парааортальну та іпсилатерально-здух­винні зони [4]. Порівнювався відсоток хворих з пухлинною прогресією та з проявами токсич­ності лікування. Сумарна доза опромінення для всіх хворих складала 30Гр за 15 фракцій про­тягом 3 тижнів. Пацієнти були рандомізовані і розподілені на дві групи: 236 хворих отримувало ПТ тільки на парааортальну ділянку та 242 - за схемою “dog leg”. Середній термін спосте­реження складав 4,5 років. Всього діагностовано 18 рецидивів - по 9 в кожній групі з інтервалом від 4 до 35 міс. Крім того, в групі що не отри­мувала ПТ на іпсилатеральну зону виявлено 4 рецидиви в області ниркової миски. Один хворий помер від прогресування хвороби. Різниця між 3­річною безрецидивною виживаністю в обох гру­пах виявилася несуттєвою (96% та 96,6%), також практично не відрізнялись показники 3-річної виживаності (99,3% та 100%). Відмічено, що метастазування діагностували виключно поза зоною опромінення. Виявлена значна різниця в кількості проявів гострої токсичності (нудота, блювота, лейкопенія) та впливом на показники спермограми між обома групами. В висновках зазначено, що ПТ хворим на семіному І стадії (розповсюдженість первинної пухлини Т1-Т3 та без хірургічних втручань в паховій зоні) може бути проведена тільки на парааортальну ділянку, що забезпечує зменшення токсичності, але вод­ночас пов’язано зі збільшенням кількості тазових рецидивів. Пацієнти з пухлинною прогресією додатково отримують хіміотерапевтичне ліку­вання. Подібні результати отримали й інші до­слідники [12,13].

За даними великого рандомізованого до­слідження (спостерігали 625 хворих, середній термін спостереження - 7 років), доведена мож­ливість зменшення сумарної дози опромінення з 30Гр до 20Гр практично без погіршення по­казників 5-річної виживаності (95,1% в групі, що отримала 30Гр та 97,0% - 20Гр) [14]. Зменшення променевого навантаження пов’язують зі зни­женням проявів гастроінтестинальної токсич­ності, яка може спостерігатись у 60% випадків. Збільшення сумарної дози понад 40Гр не призводить до зменшення кількості реґіонарних метастазів, але корелює з частотою ускладнень променевої терапії (25-30Гр - 2%, 40-45Гр - 6%) [14]. Протипоказання для застосування проме­невої терапії: запальні захворювання органів черевної порожнини (панкреатит, дивертикуліт, виразка шлунку та дванадцятипалої кишки то­що), спайкова хвороба, підковоподібна нирка, імунодефіцитні стани, виражене ожиріння тощо.

Враховуючи те, що променева терапія застосовується в онкологічній практиці для ліку­вання пацієнтів з семіномою яєчка більше 30 років, - накопичено значний досвід стосовно можливих ускладнень лікування. Розрізняють гастроінтестинальну токсичність різного ступеня вираженості (нудота, блювання, діарея, дис­пепсія, виразкова хвороба шлунку тощо), лей­копенію, розвиток вторинно-індукованих ново­утворень (феномен “seсond cancer” або “secondary malignancies”), порушення спермато­генезу в контрлатеральному яєчку, що може призвести до неплідності, різноманітні шкірні прояви (телеангіектазії, еритеми, гіперпігмен­таціі), заочеревинний фіброз [15-18]. Вторинно­індуковані новоутворення можуть розвиватися через 5-20 років після закінчення лікування (променевого і хіміотерапевтичного). Останні досить різноманітні: новоутворення заочеревин­ного простору, товстої кишки, сечового міхура, простати, середостіння, меланома. Після ХТ через 7-10 років здебільшого виникають різні форми лейкемій, після ПТ - найчастіше солідні форми новоутворень. Доведено суттєво вищий рівень захворювання та смертності від вторинно­індукованих пухлин у пацієнтів, що отримали променеву терапію у великих сумарних дозах в період до 1980р. Всього повідомляється про 621 випадок захворювання серед більше ніж 29 тис. пацієнтів, хворих на пухлини яєчка, обстежених і пролікованих за різними схемами в США за 37 років [19]. Незважаючи на відносно невеликий ризик появи вторинно-індукованих пухлин (2%), показник смертності в цій групі високий - 32,5%. В інших дослідженнях застосування радіотерапії пов’язують з трикратним підвищенням ризику розвитку вторинних пухлин [20]. Слід зазначити, що з появою лінійних прискорювачів в арсеналі радіологічного лікування та сучасних режимів опромінення ступінь проявів побічних ефектів значно зменшився, але вони є основними лімітуючими факторами, що стримують фахівців від призначення ад’ювантної ПТ для лікування хворих на семіному в І стадії.

Підсумовуючи дані про місце сучасної променевої терапії в лікуванні семіноми, зазна­чимо, що (враховуючи високу радіочутливість семіноми) її використання як терапії першої лінії з лікувальною метою - є виправданим. Це під­тверджується діагностуванням метастазів після радіологічного лікування практично без винятку поза зоною опромінення - в малій мисці або супрадіафрагмально [4]. Незважаючи на значний технічний прогрес в галузі онкологічної радіо­логії, появу лінійних прискорювачів, тенденції до зменшення сумарних доз та площі опромі­нення, відсоток проявів побічних явищ зали­шається значним. Тому відношення дослідників до ад’ювантного використання променевого лікування неоднозначне. Попри це, на тепе­рішній час ПТ рекомендована з ад’ювантною метою для лікування І стадії семіноми. Оцінка віддалених результатів використання ПТ усклад­нюється неоднорідністю характеристик дослід­жених груп пацієнтів - за довготривалий період спостереження (деякі публікації охоплюють 10­40-річний період) змінювались сумарні дози, площа опромінення, модернізувалась апаратура для ПТ. На нашу думку, використання ПТ в І стадії семіноми виправдане у певної кількості хворих з наявністю факторів ризику в первинній пухлині, а не як рутинний метод для всіх па­цієнтів.

Використання ХТ - один із основних ме­тодів в лікуванні герміногенних пухлин, вт.ч. і семіномної будови у всіх стадіях. Останнє по­яснюється високою хіміочутливістю більшості герміногенних пухлин яєчка (за виключенням тератомних пухлин). Ад’ювантна ХТ при се­міномі почала застосовуватись з середини 90-х років з появою Карбоплатину (Carboplatin) - препарату зі значно меншими проявами токсич­ності порівняно із Цисплатином (Cisplatin). Стандартно карбоплатин застосовується в дозі 400мг/м2, інтервал введення складає 21-28 днів. Незважаючи на більш ніж 20-річний досвід ви­користання карбоплатину в лікуванні семіноми, питання кількості циклів з метою ад’ювантного лікування залишається дискутабельним. Деякі дослідники продовжують дотримуватися думки про необхідність проведення двох курсів ХТ [21]. Продовжується вивчення збільшення доз карбоплатин-пов’язаної ХТ, обговорюється теза про важливість інтенсифікації одноразового введення препарату, а не про кількість курсів. Відмічається дещо нижчий відсоток пацієнтів з пухлинною прогресією при застосуванні двох курсів порівняно з одним: 0-3% проти 5-6% [22]. Проте віддалені результати та порівняння ток­сичності лікування потребують подальшого вивчення. На сьогоднішній день вважається за необхідне проводити розрахунки дози карбо­платину з урахуванням кліренсу креатиніну (КК)

- визначається додатково за формулою Кальверта: доза карбоплатину = 7 х (КК + 25) [23]. На наш погляд, вказаний розрахунок більш обґрунтований, тому що враховує не тільки вагу тіла, але й вік пацієнта та видільну функцію нирок, що досить важливо, зважаючи на неф­ротоксичність, притаманну похідним від цис­платину препаратам. Обговорюючи питання ХТ карбоплатином, не можна оминути питання токсичності лікування. Найчастіше мають місце прояви ангіопатії (синдром Рейно), кардіо­васкулярної токсичності, вторинно-індукованих пухлин (переважає онкогематологічна пато­логія), пригнічення сперматогенезу [24,25]. Знач­ні розбіжності мають місце в оцінці проявів вторинно-індукованих пухлин, що пов’язано з нерідкими проявами останніх у дуже відда­леному періоді спостереження - через 10-20 років після лікування. Великий термін спосте­реження значно ускладнює моніторинг та по­требує порівняння із загально-популяційним та віковим рівнем онкозахворюваності.

Порівняння результатів використання од­ного курсу карбоплатина та променевої терапії в дозі 20Гр з ад’ювантною метою при лікуванні семіноми в І стадії не виявляє суттєвої різниці в кількості хворих без ознак пухлинної прогресії при досить великому терміні спостереження - 94,7% проти 96% (проліковано 1447 пацієнтів, які спостерігались в середньому 6,5 років). За­гальна виживаність склала 95%. Таким чином, обидва лікувальних підходи показують прак­тично однакові задовільні з загальноонколо­гічних позицій результати [26].

Прагнення уникнути можливих ускладнень ад’ювантної терапії, а також задовільні резуль­тати хіміо-та променевого лікування семіноми яєчка в стадіях ІІА-ІІВ, обґрунтовує теоретичні передумови для впровадження тактики актив­ного спостереження для пацієнтів в І стадії захворювання. Можливості КТ зменшують діаг­ностичну помилку при наявності невеликих за розмірами заочеревинних метастазів до 20%. Тобто 80% пацієнтів отримують ад’ювантну те­рапію невиправдано. Тактика спостереження має свої недоліки: потребує більш частого виконання КТ та може бути пов’язана з негативним пси­хологічним навантаженням у частини хворих. Згідно публікацій, відсоток пацієнтів з пух­линною прогресією, в лікуванні яких вико­ристовувалась тактика спостереження, є найви­щим - 15-25%. В нерандомізованих, великих за кількістю пацієнтів дослідженнях, опублікованих за останні роки, обговорюється використання тільки спостереження, практично всі прояви пухлинної прогресії діагностовано в заочере­винному просторі протягом перших 5 років після орхідектомії [27-29]. Але при спостереженні існує ризик метастазування в період 10 і більше років після орхідектомії, що значно ускладнює моніторинг. При застосуванні тактики дина­мічного спостереження в спеціалізованих цен­трах загальна 5-річна канцер-специфічна вижи­ваність складає 98-100%. Для пацієнтів з пух­линною прогресією задовільний результат дося­гається використанням трьох курсів ХТ за схемою ЕР (етопозид+цисплатин).

На сьогоднішній день в декількох центрах продовжується розробка стратегії лікування в залежності від факторів ризику рецидивування. Прогнозування ризику метастазування (risk­adopted strategy) дозволяє більш аргументовано проводити відбір пацієнтів в групу спосте­реження. Згідно з попередніми даними ретро­спективних нерандомізованих досліджень 638 пацієнтів з семіномою в І стадії, виявлено два несприятливих прогностичних фактори - наяв­ність інвазії в rete testis та розміри первинної пухлини (більше або менше 4см) або їх ком­бінація [30,31]. Ризик розвитку пухлинної прогресії протягом 5 років спостереження зале­жить від кількості наявних в пухлині факторів: відсутність факторів - 12,5%, наявність одного фактора - 15,9%, наявність двох факторів - 31,5%. На сьогоднішній день використання цих факторів для прогнозування перебігу хвороби і відмови від ад’ювантної терапії не є загаль­ноприйнятою практикою. Згідно з результатами лікування 227 пацієнтів, два курси карбоплатину призначали тільки 74 (33%) хворим, які мали комбінацію двох несприятливих факторів, інших спостерігали. При середньому терміні спосте­реження 34 міс. рецидиви діагностовано у 15 хворих з групи спостереження та у одного з групи, де призначалась ХТ. Загальна 3-річна виживаність була 100%. Пропонується використовувати ад’ювантно карбоплатин тільки при комбінації двох факторів. В інших публікаціях рекомендується застосування ХТ вже при наявності одного з факторів в первинній пухлині [26]. Таким чином, актуальна подальша розробка моделі ризик-адаптованого лікування. Виконання заочеревинної лімфаденектомії в лікуванні семіноми в І стадії має історичне значення і на сьогоднішній день практично не використовується, оскільки, враховуючи хіміо- та радіочутливість семіноми, хірургічні ризики перевищують можливі переваги оперативного втручання. Заочеревинна лімфаденектомія може бути запропонована в поодиноких випадках як метод вибору при відмові пацієнта від ХТ в лікуванні стадії ІS. Підвищений рівень ХГТ виявляють у 30-40,1% хворих на семіному в І стадії [6], але він, можливо, не є надійним фактором контролю при динамічному спостереженні. Залишаються невирішеними наступні питання: проводити один чи два курси карбоплатину? Чи попереджає ХТ карбоплатином виникнення пухлини протилежного яєчка? Терміни відновлення сперматогенезу в протилежному яєчку після монотерапії карбоплатином. Частота проведення КТ при тактиці тільки спостереження після однобічної орхідектомії.

ВИСНОВКИ

1. Кожний лікувальний підхід до ад’ювантної терапії при І стадії семіноми має свої переваги та недоліки, демонструючи практично однакові показники 5-річної виживаності на рівні 97-100%. При виборі тактики лікування має враховуватися точка зору пацієнта, можливості проведення повноцінного моніторингу, психологічні особливості пацієнта, вік та бажання мати дітей в майбутньому.

2. Променева терапія суттєво знижує ризик рецидиву до 3-4%, в процесі моніторингу не потребує частого виконання КТ, але у 80-85% випадків проводиться необґрунтовано, підвищує ризик виникнення вторинно-індукованих пухлин та має побічні явища.

3. Монотерапія карбоплатином має однакову ефективність в порівнянні з ад’ювантною променевою терапією, також суттєво знижує ризик метастазування, забезпечує 3- та 5-річну безрецидивну виживаність 96-97% та практично 100% загальну виживаність при досить помірній токсичності, але також у більшості випадків призначається необґрунтовано.

4. Найбільш перспективним видається подальша розробка ризик-адаптованого алгоритму лікування, що дає змогу вибірково призначати ад’ювантну терапію тільки хворим з наявністю одного або декількох несприятливих прогностичних критеріїв.